研究トピックス

​酸化還元還元反応は、生命活動・物質開発・環境保全などあらゆる場面において、基本的かつ重要な化学反応です。我々は、「生体酸化還元」「化学的酸化還元」「電気的酸化還元」に焦点を当てながら、生命現象の人工的な制御方法の開発や有機合成化学における有用な触媒開発などに取り組んでいます。

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Arai Lab.

​Biolodical redox

Chemical redox

生体分子の酸化還元

化学的酸化還元

電気的酸化還元

Electrochemical redox

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/ 酸化還元酵素の模倣分子開発 (有機合成研究・生命有機化学研究・細胞生物学研究)

01

「人工分子を用いて生命現象を制御できるか?」

酸化的な環境にある細胞小器官の一つ、小胞体(ER)の酸化還元恒常性は様々なER内在酸化還元酵素(ORase)によって保たれています。例えば、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)ファミリーおよびペルオキシレドキシンファミリー、プロテインジスルフィドイソメラーゼ(PDI)ファミリーは、それぞれ活性酸素種(ROS)に対する抗酸化反応とタンパク質の構造化(フォールディング)をコントロールしています。これらの機能を化学的に模倣することは、フォールディング病(アルツハイマー病など)やROSによる癌化の抑制の観点から重要です。我々は高い酸化還元活性を有する人工分子を有機合成手法を駆使して作成し、その生理活性を試験管内および細胞レベルで調査を行っています。最終的には各種疾患治療薬としての応用を目指しています。

 

Protein Disulfide Isomerase (PDI)
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図1 酵素の機能と構造をよく観察して模倣分子をデザインします。

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図2 有機合成手法によって目的の分子を作ります。合成後はヒトのモデル培養細胞を用いて、薬理効果などを調査します。

02

タンパク質フォールディング機構解明 (生物物理学研究・生化学研究)
「タンパク質はどのように折りたたまる(フォールディングする)のか?」

​細胞において、タンパク質はアミノ酸がペプチド結合で連なった鎖として合成されます。しかしタンパク質は普通、ある特定の三次元立体構造に折りたたまれて(フォールディングして)初めて生理機能を発揮するため、ただの鎖状のペプチド鎖では生理学的に意味がありません。フォールディング酵素の助けを借りて、構造をもたないポリペプチドは、天然構造へ効率よくフォールディングすることができます。フォールディングが失敗(ミスフォールディング)してしまうと、本来の生理活性なタンパク質ではなく、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病など、多くの深刻な疾患の原因になることもわかっています。我々は、「タンパク質がどのようにフォールディングするのか?」だけでなく「フォールディング酵素がどのように反応を補助するのか?」、「何が原因でミスフォールディングするのか」など多角的な視点からアプローチしています。クロマトグラフィーや電気泳動など分析化学的な手法を駆使しこれらの疑問を解明します。

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図3 合成されたポリペプチド鎖は小胞体(ER)内でジスルフィド結合が導入されて天然構造を獲得します。

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図4 フォールディング反応を行い、反応の進行具合をクロマトグラフィーで確認します。中間体の構造解析を行うことでフォールディング反応の全容を明らかにすることができます。

03

/電解有機合成による生理活性物質の合成(有機合成研究・合成テクノロジー開発)

「電極を酸化還元試薬の代わりに用いた有機合成研究」

一辺あたり1mm以下の流路を有するマイクロフローリアクターはその高い表面積対体積比、短い拡散距離、迅速な熱伝導と物質移動によって効率的で安全な有機反応を可能にします。一方、電気化学反応はその陽極(anode)と陰極(cathod)が化学薬品の代わりにそれぞれ酸化剤および還元剤の役割を果たすため、酸化還元反応が伴う有機合成において環境配慮型のデバイスとされています。つまり、マイクロフローリアクターと電解リアクターを合体させたデバイスは合成効率と環境保全の観点からとても有用であると考えられます。我々は最近、図5に示したような電解マイクロリアクター(ECMR)を作成しました。ECMRはFEPマイクロフローチャネルが白金電極で挟まれた構造をもち、チャネルにおける短い拡散距離が効果的な電解反応を実現します。我々は現在ECMRを用いて新しい電解有機反応の開発や酸化還元酵素等の生体分子の電気化学的制御手法の開発を試みています。

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図5 フルオロメチル基は多くの農薬や薬剤に含まれる原子団です。電解反応を用いれば容易に高収率でこれらの原子団を導入できます。

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図6 電解反応をマイクロフローリアクターを用いて行うための(自作した)装置です。非常に小さな流路の中で反応を行うと、安全かつ効果的に電解有機合成反応を達成できます。

04

/生体模倣触媒を用いた効率的な有機合成法の開発(有機触媒開発・合成テクノロジー開発)

「マイクロリアクターを取り入れた新しい反応システムを開発」

我々の体の中で機能している『酵素(つまり生体触媒)』は、水中で温和な条件(37℃、pH 7.4)において基質を選択的にかつ効率的に変化させる非常に優秀な触媒です。一方で、有機合成化学では大量の有機溶媒や金属触媒を用い、さらに極高温/極低温で反応を実施することが多く、環境保全の観点から大きな問題になっています。もし、酵素を有機合成実験に応用できれば、よりクリーンで安全な有機合成法を提案できるかもしれません。しかし、市販の酵素は非常に高価であり、反応中にタンパク質構造が壊れて失活してしまうこともあります。我々は、上記テーマ01に示したように、酵素の機能を模倣する人工分子を合成することができますので、合成した生体適合型触媒を有機合成反応にも応用しています。マイクロリアクター技術も駆使して、より効果的な有機合成法とサステナブルケミストリーの構築を目指しています。

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図7 グルタチオンペルオキシダーゼという酵素を模倣した合成分子による触媒反応の例です。水にしか溶けない触媒は有機溶媒に溶けた基質と有機-水槽界面で反応が進行します。有機層を回収するだけできれいな目的物が得られます。